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                                                                  【現貨rTg4510小鼠|AD模型購買價格低】

                                                                  rTg (tau*P301L)4510 (129S6xFVB) 物種:小鼠 基因:MAPT 突變:MAPT P301L 編輯類型:MAPT轉基因 疾病相關:阿爾C海默病、額顳葉C呆 品系名稱:129S6.Cg-Tg (Camk2a-tTA)1Mmay/JlwsJ;Fgf14Tg (tetO-MAPT*P301L)4510Kha/J。曾用名:129S6.Cg-Tg (Camk2a-tTA)1Mmay/JlwsJ;FVB-Tg (tetO-MAPT*P301L)#Kha/JlwsJ 遺傳背景:混合129S6 (activator 激活系) X FVB (responder 反應系) 概要 rTg4510小鼠表達可抑制的人類tau蛋白,其中包含與家族性額顳葉C呆相關的P301L突變。自2005年首次描述以來 (Ramsden et al., 2005; Santacruz et al., 2005),這種小鼠已成為一種流行的模型,因為它模擬了tau病理和人類tau病變中觀察到的明顯神經退行性,并為研究人員提供了對突變tau轉基因表達的時間控制。然而,2019年的一項研究表明,由MAPT*P301L轉基因的隨機插入引起的內源性小鼠基因的破壞,顯著導致了rTg4510小鼠中觀察到的神經病理學和神經退行性表型 (Gamache et al., 2019)。因此,研究人員應該謹慎將這些小鼠中的發現歸因于突變tau*P301L的表達。 rTg4510小鼠 (“r”代表可調節)通過將攜帶下游四環素操縱子響應元件 (TRE)的人類MAPT*P301L c基因的4510反應系,與表達受CaMKIIα啟動子控制的四環素控制轉錄激活物 (tTA)的激活系交配而產生。雙轉基因后代基本上在前腦中表達人類tau*P301L,直到四環素類似物多西環素 (dox)的給藥使轉基因表達失活。CaMKIIα啟動子限制轉基因表達主要局限于前腦。 CaMKIIα-tTA和MAPT*P301L轉基因的整合位點已經被測出,發現兩個轉基因都破壞了內源性的小鼠基因 (Gamache et al., 2019; Goodwin et al., 2019)。CaMKIIα-tTA轉基因插入在12號染色體上,導致一個508 kb的缺失,影響了五個小鼠基因:Vipr2 (血管活性腸肽受體2),Wdr60 (含有WD重復的蛋白60),Esyt2 (擴展突觸結合蛋白樣蛋白2),Ncapg2 (非SMC凝縮蛋白II復合物,亞基G2)和Ptprn2 (蛋白酪氨酸磷酸酶,受體類型,N多肽2)。MAPT*P301L轉基因的整合位點位于14號染色體上的Fgf14 (成纖維細胞生長因子14)基因內,導致了一個244 Kb的缺失,包括壹號外顯子。 為了解tau P301L過表達和Fgf14破壞的效應,使用了第二個反應系小鼠“T2” (Gamache et al., 2019)。為了創建T2小鼠,使用定向插入策略將MAPT*P301L轉基因放置在小鼠基因組中不會破壞任何內源性小鼠基因的位置。然后將T2小鼠與CaMKIIα-tTA激活系交配以創建雙轉基因小鼠 (當MAPT*P301L轉基因純合時定義為rT2/T2)。與rTg4510小鼠相比,rT2/T2小鼠表達更多的tau*P301L,但神經退行性延遲并且tau病理發生較晚且較不嚴重。這些發現表明,Fgf14的破壞對rTg4510小鼠中觀察到的神經病理學和神經退行性表型有影響。 此外,CaMKIIα-tTA激活系中出現海馬齒狀回的萎縮,尚不清楚是由于tTA的表達還是由于一個或多個內源性小鼠基因的破壞所致。該表型已在某些遺傳背景 (Han et al., 2012; 劉 et al., 2015; Helboe et al., 2017)中看到,包括129S6 X FVB雜交子代。 請記住,不是所有rTg4510小鼠的表型都必然是由于tau*P301L過表達引起的。以下總結了描述rTg4510小鼠的廣泛文獻。 rTg4510小鼠表達高水平 (大約為內源性小鼠tau水平的13倍)的突變tau,它們發展出逐漸加重的與年齡相關的神經纖維纏結、神經元喪失和行為障礙 (Ramsden et al., 2005)。值得注意的是,在用dox抑制轉基因后,神經元死亡停止,認知功能的下降被阻止甚至逆轉 (SantaCruz et al., 2005; Spires et al., 2006; Blackmore et al., 2017)。 已報告了性別差異,雌鼠表現出比雄性更激進的tau病理和更嚴重的行為缺陷 (Yue et al., 2011; Song et al., 2015)。 基因編輯 MAPT*P301L轉基因編碼具有四個微管結合域且缺少氨基端插入(4R/0N)的人類tau,帶有P301L突變。表達由四環素操作子上游的細胞質巨核病毒最小啟動子驅動。轉基因還包含小鼠朊蛋白基因 (Prnp) 2 -3號外顯子的未翻譯序列。 CaMKIIα-tTA轉基因包含四環素靶向轉錄激活蛋白 (tTA),受前腦特異性鈣/鈣調蛋白依賴性激酶II (CamKII) 啟動子的控制。 斑塊 無。 纏結 2.5月齡開始出現纏結前體 (pretangles)。4月齡時皮層中出現類似銀染色纏結的結構,在5.5月齡時在海馬中出現。 神經元損失 5.5月齡時減少 (約60%) CA1海馬神經元,伴隨有明顯的腦重量下降。7和8.5月齡小鼠中神經元和腦重量進一步下降,到8.5月齡時CA1錐體細胞只剩下約23%。到10月齡時前腦出現明顯的萎縮。 突觸損失 8-9月齡時出現明顯的樹突棘丟失 (體感皮層中樹突棘密度下降約30%)。 LTP / LTD的變化 在1.3月齡時,謝弗側支 (Schaffer collateral) - CA1突觸的LTP正常,但在4.5月齡受到損害。 認知障礙 2.5至4月齡時,空間記憶 (Morris水迷宮)記憶受損。6月齡時沒有明顯的運動障礙。通過dox抑制轉基因可以改善空間記憶。 表型詳情 神經病理學 雙轉基因小鼠積累了以嗜銀的、類似纏結的內涵體形式存在的tau病理早期負擔。這些纏結在4月齡時在皮層中觀察到,5.5月齡時在海馬體中觀察到 (Ramsden et al., 2005;SantaCruz et al., 2005)。 從懷孕到6周齡抑制轉基因tau*P301L的表達已被報道能夠延緩tau病理的發生長達六月齡 (Helboe et al., 2017)。 rTg4510小鼠會發生神經元喪失,但不同實驗室之間的時間和程度可能會有所不同 (例如,一個組報告了大約5.5月齡時海馬CA1神經元的約60%減少 (Ramsden et al., 2005;SantaCruz et al., 2005),而第二組在8到12月齡之間發現43%的減少 (Helboeet al., 2017)。大腦皮層細胞的損失略晚,大約在8.5月齡時發生 (Spires et al., 2006),并且在10月齡時觀察到明顯的前腦萎縮。發現腦重量的損失與體重的損失相關 (Helboe et al., 2017)。抑制轉基因tau*P301L能夠在這個模型中緩解神經退行:在抑制6到8周后,CA1神經元的數量穩定,而更長時間的抑制 (從5.5到9月齡的dox處理)導致了腦重量的保護 (SantaCruz et al., 2005)。 通過免疫組織化學評估,雙轉基因rTg4510和單轉基因CaMKIIα-tTA和Tg4510小鼠的突觸密度在8.5月齡時相似,而在9.5月齡的rTg4510小鼠中,體內成像顯示樹突棘減少 (Kopeikina et al., 2013)。早在24到48周齡之間,突觸前和突觸后蛋白的水平就開始下降 (Helboe et al., 2017)。 rTg4510小鼠還存在白質病理。在10月齡的小鼠的脊髓橫截面中觀察到背側皮質脊髓束的萎縮 (Ramsden et al., 2005)。在體內,擴散張量成像 (diffusion tensor imaging) 顯示8.5月齡rTg4510小鼠的白質束的各向異性值 (fractional anisotropy values) 低于非轉基因動物 (Sahara et al., 2014)。電子顯微鏡顯示出腫脹、退化的軸突和破裂的髓鞘 (Ludvigson et al., 2011; Sahara et al., 2014)。 膠質細胞增生,以星形膠質細胞標記物GFAP和小膠質細胞標記物Iba1免疫反應增強的形式評估,出現于2.5月齡 (Helboe et al., 2017)。 電生理 在體外,rTg4510皮質神經元顯示出升高的靜息膜電位和高度興奮性。這些變化獨立于NFT病理負擔,可在小至1-3月齡的小鼠中發現,而且在較老的小鼠中帶纏結和不帶纏結的神經元中都存在 (Rocher et al., 2010;Crimins et al., 2012)。但是,在體內記錄麻醉動物時,rTg4510皮層神經元的靜息電位和非轉基因小鼠無差異,并且在5月齡的自由行動小鼠中顯示出新皮層網絡的活動降低 (Menkes-Caspi et al., 2015)。 隨年齡增長,海馬謝弗側支 (Schaffer collateral) -CA1突觸的長時程增強在1.3月齡時是正常的,但在4.5月齡時受損 (Hoover et al., 2010),而在3至6月齡之間出現了雙脈沖易化 (paired-pulse facilitation, PPF) 的缺陷 (Gelman et al., 2018)。在體內,CA1神經元的空間編碼受到干擾:自由活動的7-9月齡的rTg4510中的CA1神經元顯示出與空間位置不相關的固化放電順序,而非轉基因動物中的神經元活動與位置有關 (Cheng and Ji,2013)。 認知/行為 rTg4510小鼠在多種認知和行為測試中顯示出年齡相關的缺陷。 在莫里斯水迷宮中,空間導航的缺陷早在1.3月齡的年齡就已經出現 (Ramsden et al., 2005),而空間記憶缺陷出現在2.5至4月齡之間 (Ramsden et al., 2005; Yueet al., 2011)。 雌性比雄性受損更嚴重 (Yue et al., 2011)。當轉基因被dox抑制到5.5月齡的時候,空間記憶得到了改善 (SantaCruz et al., 2005)。 在雌鼠小鼠的研究中,早在2月齡時,曠場實驗中的過度活動就已經被觀察到 (Wes et al., 2014)。一項綜合兩個性別數據的研究報告了6月齡出現但2月齡未出現的過度活動 (Cook et al., 2014)。第三項研究報道了4月齡雄性小鼠的過度活動,這是檢查的最早年齡 (Blackmore et al., 2017)。需要在同一實驗室,在相同實驗條件下,比較雄性和雌性動物,以確定這種行為異常的發病年齡或嚴重程度方面是否存在性別差異。 在雙重轉基因rTg4510小鼠中,新物體識別的缺陷出現在2至4月齡之間 (Wes et al., 2014; Blackmore et al., 2017)。然而,在單轉基因CaMKIIα-tTA小鼠中也出現了類似的缺陷 (Wes et al., 2014), 這意味著這項任務中的缺陷可能與tTA存在有關,而不是與tau病理有關。 與非轉基因小鼠相比,rTg4510小鼠在2月齡時顯示出關聯條件恐懼 (contextual fear conditioning) 的缺陷,而在2至6月齡之間出現了暗示條件恐懼 (cued fear conditioning) 的缺陷 (Cook et al., 2014)。rTg4510小鼠的運動功能在6月齡時表現正常 (SantaCruz et al., 2005), 但在10月齡時,小鼠在被尾巴抬起時出現抱縮和肢體后縮,以及尾部僵硬的扭曲姿勢 (Ramsdenet al., 2005)。然而,在12月齡時,小鼠在轉棒疲勞儀 (Rotarod) 測試中表現正常 (Blackmore et al., 2017)。在其它行為測試中,rTg4510小鼠與非轉基因小鼠之間存在差異,包括測試空間工作記憶的Y迷宮 (Wes et al., 2014),測試空間參考記憶的游泳逃脫Y迷宮 (Blackmore et al., 2017)以及測試焦慮的高架十字迷宮 (Cook et al., 2014)。

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                                                                • 【基因重組系統Cre工具鼠Flox小鼠條件性敲除動[07-17]
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                                                                • 【5xFAD小鼠實驗動物5*FAD小鼠價格優】[11-10]
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                                                                • 【藥物藥效實驗毒理藥代動力學安全評價實驗外[04-15]
                                                                • 【外泌體生產制備外泌體純化分析檢測實驗外包[04-15]
                                                                • 【專業構建類組織類器官實驗外包委托技術服務[04-15]
                                                                • 【質譜檢測組織成像采集高通量藥物篩選實驗委[04-15]
                                                                • 實驗動物大鼠小鼠PET/CT掃描儀小動物PET-CT實[04-15]
                                                                • 又1所985要辦醫學院(附:醫學院排名,僅供參[04-15]
                                                                • 【實驗動物購買SAMP8小鼠快速老化SAMP8小鼠價[04-15]
                                                                • 博士生真的需要一天看20篇文獻嗎?[04-15]
                                                                生物醫學實驗外包  生物醫學實驗外包信息
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