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APP/PS1雙轉基因與APP/PS1/Tau三轉基因阿爾茨海默病模型小鼠的比較研究
目的：比較研究APP/PS1雙轉基因(2xTg)與APP/PS1/Tau三轉基因(3xTg)阿爾茨海默病模型小鼠海馬、大腦新皮層及杏仁核Ap陽性神經元及p淀粉樣斑塊(β-amyloid plaques)的形態與分布的差異。
方法：采用12月齡雌性2xTg與同齡3xTg,分別進行6E10Aβ單克隆抗體免疫組化染色,以顯示Ap陽性神經元及Ap斑,觀察其分布與形態等的差異,圖像分析系統定量比較其量的變化。
結果：在海馬、大腦新皮層及杏仁核區,2xTg組Ap陽性產物位于細胞外成為細胞外Aβ(eAβ),形成大量的Ap陽性斑,Ap陽性神經元少；而3xTg Aβ陽性產物主要位于神經元細胞內,成為細胞內Aβ(iAβ),但Ap陽性斑少見。
結論：2xTg與3xTg Aβ陽性產物分布的差異可能反映了兩種AD模型小鼠神經病理等改變的不同。
３ｘＴｇ-ＡＤ小鼠 ２００３年，Ｏｄｄｏ等Ｈ１通過將ＡＰＰｓ。和ｔａｕＰ３０ｌＬ同 時顯微注射進ＰｓｌＭ。，基因敲人小鼠的單細胞胚胎 中，得到了攜帶ＡＰＰｓ，ｔａｕＰ３０ｌＬ，ＰＳｌＭ。４６，基因的三重 轉基因小鼠一３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠。相比其它ＡＤ小鼠模 型，這種小鼠具有諸多優點：利于闡明ＡＢ、神經纖維 纏結以及突觸功能紊亂三者之間的關系，并且適用 于研究同時針對兩種病理變化的ＡＤ療法；作為純 合子小鼠能得到基因型明確的后代，不需要大量的 分析，且雜合子同樣發生神經病理改變（較純合子 晚），基因表現型的外顯率為１００％，雌雄均同等表 達；相較于兩種轉基因小鼠雜交所得含有三種轉入 基因的動物模型，它具有單一的基因背景，避免了 生物學差異。
３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠的神經病理學發生的區域．時程模式十分近似地模擬了ＡＤ，相關變化隨時程發展 情況：３～４月齡時在新皮質出現胞內Ａｐ免疫反應；４月齡開始出現水迷宮測試中的長期記 憶功能障礙而學習功能未受損”１；６月齡時在海馬 ＣＡｌ錐體神經元出現胞內ＡＢ免疫反應，在額葉皮 質出現胞外ＡＢ沉積（主要在４—５層），并在此時出 現興奮性突觸后電位降低，提示基底神經元傳導功 能損傷，長時程增強（ＬＴＰ）和雙脈沖易化（ＰＰＦ）損 傷，表明短期記憶功能受損；氧化應激出現在ＡＢ斑 塊和神經纖維纏結之前，６月齡時過氧化氫產物明 顯高于非轉基因小鼠，氧化應激水平顯著增高，９月 齡時線粒體氧化磷酸化的關鍵酶ｃＯｘ和ＰＤＨ均表 現出活性明顯降低，且１２月齡時線粒體呼吸效率顯 著降低’“；１２月齡時在其他皮質和海馬區出現明 顯的胞外ＡＢ沉積呻１，此時ｔａｕ蛋白在ＣＡｌ錐體神 經元中出現明顯增多并隨后出現在皮質神經元，１２ 月齡時出現ｔａｕ蛋白的構象變化一１；１５月齡時在后 皮質區（枕葉、頂葉）出現明顯ＡＢ沉積，且ｔａｕ蛋白 出現高度磷酸化和構象改變，并開始出現ＰＨＦ；在 １８月齡時出現明顯的ＰＨＦ，神經突周圍球狀結構明 顯Ｈ１。晝夜節律異常在ＡＤ病理變化前發生，并持 續至病理變化發生后，白天活動增加夜晚減少，視 交叉上核中含腸血管活性多肽和含后葉加壓素的 細胞數顯著降低，提示視交叉上核神經元晝夜節律 紊亂‘１０１。 ３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠是目前最接近家族型阿爾茨海默 病的動物模型，它具有ＡＤ的主要神經病理學特 征一ＳＰ和ＮＦＴ，腦中出現神經元死亡、突觸丟失等 ＡＤ的重要病理變化，且該轉基因動物模型由于認 知障礙出現、病理發生較早，使得研究過程更加經 濟快速。隨著該模型的研究報道日益增多，更多的 研究人員將了解并選擇這種動物模型。 ３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠隨時程發生的病理變化Ｔａｂ．１ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ３ｘＴｇ—ＡＤｍｉｃｅ 萬方數據 中國比較醫學雜志２０１５年２月第２５卷第２期 ｃｈｉｎ Ｊｃｏｍｐ Ｍｅｄ，Ｆｅｂｎｌａｒｙ ２０１５，Ｖ０１．２５．Ｎｏ．２ ６３ ２３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠相關抗ＡＤ藥物研究 ２．１抗ＡＢ的藥物 Ａｐ是由ｐ淀粉樣前體蛋白（ＡＰＰ）經過水解產 生的３９—４３個氨基酸的羧基端肽段。大部分ＡＰＰ 經僅－分泌酶切割，產生可溶性無毒片段，除此之外 ＡＰＰ仍可受Ｂ一和＾ｙ－分泌酶切割產生Ａｐ。、 Ａｐ。州。ＡＢ。塒疏水性強易聚集，這種不可溶的ＡＢ 片段是形成老年斑的的核心成分。以ＡＢ為靶點的 藥物在ＡＰＰ的加工、聚集、清除三方面產生作用。 ３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠通過轉入ＡＰＰ‰基因能夠表現出完整 的ＡＢ病理特征，適用于以此為作用途徑的藥物 研究。 ．２．１．１ 作用于ＡＰＰ加工途徑的藥物：目前大多數 藥物研究傾向于通過影響ＡＰＰ加工途徑來抑制ＡＢ 生成，利用３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠進行這方面的藥物研究也 較多。Ｇｒｅｅｎ等ｕ利用３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠的ＡＰＰ機制 發現了Ａｚａｉｎｄｏｌｉｚｉｎｏｎｅ衍生物ＳＴｌ０１可以在一個新 的位點上誘導ＡＰＰ解聚，產生１７ｋＤａ的羧基端片 段。ＳＴｌｏｌ能提高老年３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠記憶功能，誘 導微管蛋白片段出現，體內外試驗均能減少腦內ＡＢ 水平。同樣的，Ｂａｇｌｉｅｔｔｏ—Ｖａｒｇａｓ等２１通過給予１２月 齡的３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠糖皮質激素受體拮抗劑米非司 酮，發現也能通過誘導淀粉樣前體蛋白（ＡＰＰ）解聚 為一種新的１７ｋＤａ的片段從而顯著降低了３ｘＴｇ．ＡＤ 小鼠腦內ＡＢ水平，并通過新背景／地點／物體測試 以及ＭｏＨｉｓ水迷宮實驗證實能夠緩解病理變化誘導 的認知與記憶障礙。 利用該小鼠模型能夠表達多種ＡＰＰ水解酶的 特點，有多種研究利用該模型探討藥物對各種水解 酶的作用。通過給予選擇性５一氧合酶激活蛋白抑 制劑ＭＫ５９１可以通過調節１一分泌酶減少ＡＢ，具體 表現為穩定態的四種＾ｙ一分泌酶復合體（Ｐｓ－１，ＮｃＴ， Ｐｅｎ－２和ＡＰＨ一１）水平降低，最終降低腦內ＡＢ。圳、 ＡＢ，塒水平和ＡＢ沉積，改善認知缺陷、記憶 障礙‘１３１。 有報道顯示Ｍ１型乙酰膽堿受體的激活能夠誘 導僅一分泌酶水解產物４｜，因此，ｃａｃｃａｍｏ等糾選用 能夠表現明顯的ＡＰＰ水解途徑的３ｘ瞻．ＡＤ小鼠，并 給予毒草堿選擇性Ｍｌ受體激動劑ＡＦ２６７Ｂ，探討該 藥的藥理學機制。發現ＡＦ２６７Ｂ可以增加ＥＲＫｌ／２ 和ＰＫｃ活性，選擇性激活ＡＤＡＭｌ７，降低Ｂ分泌酶 ＢＡＣＥｌ蛋白表達水平，從而調節ＡＰＰ加工途徑。 Ｐｅｎｇ等叫同樣利用３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠該特點來研 究左旋丁苯酞（Ｌ．ＮＢＰ）能否能夠通過儀一分泌酶途 徑影響ＡＰＰ加工而非生成。并證實了左旋丁苯酞 能夠刺激正常水解產物０【ＡＰＰｓ釋放增多，增加 ＰＫＣｄ的表達，減弱神經膠質活性（使ＧＦＡＰ和ＣＤ５ 活性降低約３０％）和氧化應激損傷（顯著降低ＭＤＡ 水平）。最終增強３ｘ強．ＡＤ小鼠學習能力和長期空 間記憶，降低全腦內ＡＢ水平，減少Ａ￥沉積。 ２．１．２ 抑制ＡＢ聚集的藥物：３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠的一大 病理特征即為以ＡＢ聚集為核心的老年斑，因此，眾 多學者選擇３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠作為研究針對ＡＢ聚集藥 物的。根據ＡＢ假說，ＡＢ免疫治療已經成為一種成 功清除腦內ＡＢ從而預防其造成的神經元損傷的治 療手段１。Ｍａｍｉｋｏｎｙａｎ等副希望通過產生多種 ＡＤ樣病變、更加接近ＡＤ的３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠來證實向 海馬內注射ＡＢ，抗體的被動免疫治療效果，發現 該抗體抑制Ａｐ。：低聚物生成，抑制ＡＢ。：纖維化，誘 導ＡＢ。：纖維的前體成為非纖維狀的無毒物質。 雄性激素缺損能加速ＡＢ聚集，加重行為缺陷， 并且有研究報道３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠腦內類固醇水平隨 著年齡的增加有所變化…。Ｒｏｓａｒｉｏ等舊叫希望通過 運用具備多種ＡＤ樣病理變化并存在激素增齡性變 化的３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠進行探究神經類固醇激素二氫 睪酮（ＤＨＴ）對于ＡＤ的藥理作用。發現ＤＨＴ可以 緩解切除性腺的小鼠腦內ＡＢ聚集和行為缺陷。 研究顯示選擇性５一ＨＴ再攝取抑制劑（ＳＳＲＩｓ） 有望在ＡＤ中提高認知功能、緩解氧化應激Ｂ“。 ｃｈａｄｗｉｃｋ等舊引同樣選擇了相比較于其他動物模型 更加全面模仿ＡＤ的３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠，研究了三環類 抗抑郁藥阿米替林的藥理作用，發現它可以增強無 毒ＡＢ單體的同時減少毒性ＡＢ二聚體，明顯改善老 化產生的空間學習記憶能力障礙和認知損害。 美金剛是現如今為數不多的被用于臨床的抗 ＡＤ藥物之一，它是一種ＮＭＤＡ受體拮抗劑，調節谷 氨酸能系統舊“。同樣由于３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠更加接近 ＡＤ的病理特征，Ｍａｒｔｉｎｅｚ—ｃｏｒｉａ等１選擇該模型探 究美金剛針對ＡＤ病理的治療效果，發現它可以修 復認知功能，降低不可溶Ａｐ、Ａｐ十二聚體、可溶性 纖維前體低聚物以及纖維低聚物的水平，緩解ＡＢ 誘導的海馬ＬＴＰ受損從而預防突觸功能紊亂。 由于３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠ＡＢ病理發生、聚集產生較 早，多種藥物以此為模型探究藥物對于ＡＢ聚集的 影響。體外實驗證明多種非甾體抗炎藥（如：布洛 芬、酮洛芬、雙氯芬酸、阿司匹林）呈劑量依賴性地 抑制ＡＢ纖維，并限制其延伸５｜。ＭｃＫｅｅ等舊叫對１ 和６月齡３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠用非甾體抗炎藥布洛芬進行 萬方數據 中國比較醫學雜志２０１５年２月第２５卷第２期 ｃｈｉｎ Ｊｃｏ“ｐ Ｍｅｄ，Ｆｅｂｎｌａｒｙ ２０１５，Ｖ０１．２５．Ｎｏ．２ 給藥，發現海馬內ＣＡｌ區域６Ｅ１０、Ｎｕ一１陽性細胞減 少，并能夠減少胞內ＡＢ低聚物，緩解認知缺陷。 ２．１．３促進Ａｐ降解的藥物：相較于抑制ＡＢ生成、 聚集的藥物研究，利用３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠研究促進ＡＢ 降解藥物則較少，３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠仍舊適用于該類藥 物的研究。Ｍｅｄｉｎａ等舊刊發現長期在３ｘＴｇ－ＡＤ飲食 中添加甲基藍能夠提高腦內胰凝乳蛋白酶和胰蛋 白酶水解酶活性，從而增加ＡＢ降解，降低可溶性 ＡＢ水平，提高學習和記憶功能。 ２．２作用于ｔａ的藥物 ３ｘＴｇ．ＡＤ由于轉入ｔａｕＰ３０１Ｌ基因能夠表現出 明顯的ｔａｕ病理變化。由于ｔａｕ蛋白的異常過度磷 酸化，使得ｔａｕ蛋白與微管蛋白的結合能力下降，促 進微管組裝功能減弱，進而ｔａｕ蛋白從微管上脫落、 相互聚集，形成具有神經毒性的寡聚體，最終形成 雙螺旋纖維絲、神經元纖維纏結。因此，以ｔａｕ蛋白 為靶點的研究可以選用３ＸＴｇ．ＡＤ小鼠作為工具來 探索藥物的作用，主要分為三個方面：抑制ｔａｕ蛋白 磷酸化；抑制ｔ跏蛋白聚集；促進ｔａｕ蛋白解聚。 ２．２．１ 抑制ｔａｕ蛋白磷酸化的藥物：３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠 能夠表現出明顯的ｔａｕ蛋白磷酸化水平升高，并且 轉基因模型小鼠在調控ｔａｕ蛋白磷酸化的各類激酶 方面相較于對照小鼠有明顯的病理性變化，如糖原 合成激酶．３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｌｌａｓｅ ｋｉｎａｓｅ一３，ＧＳＫ－３）、細 胞周期依賴性蛋白激酶５（ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ． ５，ＣＤＫ－５）等。目前根據這一特征選用該模型進行 ｔａｕ蛋白相關藥物研究的例子較多。 利用３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠能夠激活ＧＳＫ３Ｂ活性產生 ｔａｕ蛋白磷酸化，可以進行以ＧｓＫ３Ｂ為靶點的藥物 研究。以３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠為模型，Ｇｇ等口副發現黃 酮醇類天然藥物桑色素可以降低該小鼠腦內 ＧｓＫ３Ｂ活性，從而降低海馬神經元內ｔａｕ蛋白的 Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒｌ９９／２０２位點高度磷酸化。 同樣以３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠為模型，Ｃａｃｃａｍｏ等’２引發 現金屬離子鋰可以通過增高ｓｅｒ２１和ｓｅｒ９位點的磷 酸化降低ＧＳＫ－３ｄ和ＧｓＫＯＢ的活性，從而降低ｔａｕ 蛋白Ｔｈｒｌ８１、Ｓｅｒ２０２／Ｔｈｒ２０５位點的磷酸化水平。 此外，為了進一步探究美金剛的藥理學機制， 利用高度模仿ＡＤ復雜病理的３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠，能夠 發現其通過提高ＧＳＫ３Ｂ Ｓｅｌ９位點的磷酸化水平，從 而降低總ｔａｕ蛋白水平和ｔａｕ蛋白磷酸化位點２１２／ ２１４、１９９／２０２和２３１的磷酸化水平，并降低總體的 ｔａｕ和過度磷酸化的ｔａｕ的水平’。 ２．２．２抑制ｔａｕ蛋白聚集的藥物：３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠能 夠表現出明顯的ｔａｕ蛋白磷酸化、ｔａｕ蛋白聚集，這 為研究抑制ｔａｕ蛋白聚集的藥物提供了便利條件。 Ｂａｇｌｉｅｔｔｏ—Ｖａｒｇａｓ等２１發現給予３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠糖皮 質激素受體拮抗劑米非司酮后，該藥物除作用于ＡＢ 外，亦能減少ｔａｕ蛋白磷酸化和ｔａｕ蛋白的聚集，伴 隨ｐ２５的降低，并且它能夠提高３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠腦內 與學習能力損傷有關的ＣＲＥＢ和ｐ－ＣＲＥＢ的水平。 ２．２．３ 促進ｔａｕ蛋白解聚：３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠腦內ｔａｕ 蛋白聚集顯著增加使得采用該模型研究促進ｔａｕ蛋 白解聚成為可能。以此為依據，選擇性５一氧合酶激 活蛋白抑制劑ＭＫ５９１能夠顯著降低３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠 ｔａｕ蛋白ｓｅｒ３９６位點的磷酸化水平，并發現給藥后 不可溶ｔａｕ蛋白聚體水平顯著降低，其機制可能是 通過降低Ｃｄｋ５激酶水平“。 通過選用此動物模型，Ｇｒｅｅｎ等ｍ１發現水溶性 維生素煙酰胺可以通過修復泛素一蛋白酶體系統，降 低３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠特異性ｔａｕ蛋白Ｔｈｒ２３１位點磷酸 化，促進ｔａｕ蛋白解聚，并且能夠增加乙�；模幔� ｔｕｂｕｌｉｎ微管蛋白、ＭＡＰ２ｃ，使微管結構穩定。 ２．３其他 ２．３．１作用于線粒體的藥物：近年來關于ＡＤ發病 機制大部分研究都支持ＡＢ和ｔａｕ蛋白理論，然而其 它的一些因素同樣影響ＡＤ的病程，線粒體功能紊 亂便位列其中。３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠在ＡＢ斑塊和神經纖 維纏結之前即出現氧化應激水平增加，提示出現線 粒體損傷，因此，該動物模型同樣適用于研究以線 粒體為靶點的藥物。因此，ＭｃＭａｎｕｓ等Ｈｕ選擇了 ３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠作為模型，檢測了新型線粒體靶向抗 氧化劑ＭｉｔｏＱ抑制腦內ＡＤ樣病理變化的效果，結 果顯示ＭｉｔｏＱ能夠防止認知功能下降，緩解氧化應 激，降低皮質細胞凋亡蛋白酶活性，抑制腦內ＡＢ聚 集、星形膠質細胞聚集、突觸丟失，緩解ＡＢ誘導的 神經元毒性并且抑制毒性物質產生和線粒體膜電 位丟失。 ｃｏｒｏｎａ等ｐ２１同樣選�。常裕纭粒男∈笸ㄟ^對其 補充左旋肌肽后，檢測出線粒體復合物Ｉ／Ｉｌ／ＩＶ水平 增加，且ＡＤ中與年齡相關的線粒體功能紊亂得到 緩解，最終顯著減少海馬胞內ＡＢ聚集。 ２．３．２作用于突觸的藥物：研究證實３ｘＴｇ＿ＡＤ小鼠 能夠表現出基底神經元傳導損傷，ＬＴＰ／ＰＰＦ受損， 所以可以用于探究作用于突觸的藥物。通過應用 ３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠作為動物模型，發現美金剛能夠減少 細胞體樹突積聚，通過調節ＮＭＤＡ受體阻止ＡＢ誘 導的對ＬＴＰ的抑制作用塒。；選擇性５－氧合酶激活蛋 白抑制劑ＭＫ５９１可以在３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠產生明顯神 經病理學變化之前緩解突觸功能紊亂，表現為逆轉 萬方數據 中國比較醫學雜志２０１５年２月第２５卷第２期 ｃｈｉｎ Ｊｃｏ”ｐ Ｍｅｄ，Ｆｅｂｎｌａｒｙ ２０１５，Ｖ０１．２５．Ｎｏ．２ ６５ ＬＴＰ的明顯降低…；ＭｉｔｏＱ亦能夠拮抗突觸素降低， 減少３ｘＴｇ ＡＤ小鼠皮質內突觸丟失“；抗抑郁藥阿 米替林能夠提高３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠海馬中突觸前／后蛋 白（如ｓｙｎａｐｓｉｎＩ，ＰｓＤ９５）的表達，提示阿米替林能夠 緩解突觸損傷口…。 ２．３．３抑制神經炎癥的藥物：神經炎癥是ＡＤ的病 理特征之一，由于３ｘＴｇ－ＡＤ小鼠能高度模仿ＡＤ的 病理變化，因此，仍舊有研究者使用該模型以探討 作用于神經炎癥的藥物的藥理學機制。Ｐａｒａｃｈｉｋｏｖａ 等副研究發現，廣譜四環類抗生素米諾環素能夠通 過顯著降低多種神經炎癥因子（如ＴＮＦａ、ＩＬ６等）， 降低不可溶Ａｐ和可溶性ＡＢ小纖維的水平，改善海 馬、皮層、杏仁核相關的學習記憶缺陷。
３結論 ３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠模型目前主要被應用于藥物的藥 效學評價和藥理學研究。
作為藥效學評價的動物 模型，３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠在ＡＢ和ｔａｕ蛋白方面病理表現 完整，適合大部分抗ＡＤ藥物研究。此外，針對其它 藥物作用靶點的藥理學研究（如線粒體、突觸損傷、 炎癥）該模型也適用。ＡＤ發病機制復雜，多靶點藥 物已逐漸成為研究主流，３ｘＴｇ．ＡＤ小鼠能在同一模 型中表現出多種病理變化，是研究多靶點藥物理想 的動物模型，將逐漸受到研究者的重視。
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