2022諾貝爾生理學醫學獎DNA領域泰斗得意學生之一付巧妹
2022諾貝爾生醫獎爆冷，DNA領域泰斗—人類進化遺傳學首次問鼎！諾獎最得意學生之一付巧妹：用古DNA研究探源中華文明；
瑞典當地時間2022年10月3日11時30分（北京時間10月3日17時30分），諾貝爾獎委員會宣布將2022年生理學醫學獎頒發給瑞典生物學家、進化遺傳學家Svante Pääbo（斯萬特·帕博），以表彰他發現了與已滅絕古人類和人類進化相關的基因組。
Svante Pääbo于 1955 年 4 月 20 日出生在瑞典斯德哥爾摩，母親是愛沙尼亞化學家 Karin Pääbo ，父親是生物化學家 Sune Bergström，曾與 Bengt I. Samuelsson 和 John R. Vane共同獲得 1982 年諾貝爾生理學或醫學獎。 Svante Pääbo于 1986 年在烏普薩拉大學獲得博士學位，研究腺病毒的 E19 蛋白如何調節免疫系統。
她，根據一根小拇指的少量骨粉，參與證明首個通過遺傳了解到的未知古人類——丹尼索瓦人的存在；
她，發現冰河時期的歐洲人在很長一段時間內都是暗色皮膚和棕色眼睛，完全顛覆了人們對歐洲人群形象特征的傳統認知；
她，從距今約4萬年的現代人下頜骨中，發現了現代人與滅絕古人類的基因交流證據；
她，對北京4萬年前的田園洞人個體開展核DNA富集實驗，獲取中國地區乃至整個東亞最古老人類的基因組信息，并獲得世界首例早期現代人核DNA；
她，就是能讓滅絕古人類“開口說話”，“化成灰也能認出”，被譽為古DNA“神探”的付巧妹，現任中國科學院古脊椎動物與古人類研究所研究員、博士生導師、古DNA實驗室主任，從30多歲的時候就開始領銜“中國制造”的古DNA研究團隊。
2020年5月，國際學術期刊《科學》在線發表一項關于華夏族群探源的突破性研究成果，該研究由付巧妹團隊主導，通過中國南北方人群的古基因組研究，表明中國南北方古人群早在9500年前已經分化，并在至少8300年前出現融合與交流，且一直以來是基本延續的，沒有外來人群的“大換血”，研究還提示南島語系人群起源于中國南方的福建及其毗鄰地區。7月，她又通過古基因組研究最新發現距今約1.1萬年的中國南方未知現代人群。
她的研究，為中華民族的形成演化及中華文明的探根溯源提供了重要線索和佐證。
我們是誰？又從何而來？一直以來，人類起源之謎始終讓人充滿好奇，并為之探索不止。付巧妹相信，在時間長河里，古DNA研究一定會體現出它本身的價值，如同一座燈塔，照亮人類的路。
“這個領域存在太多未知，而未知正是我們為之拼搏的動力�！备肚擅谜f。
①付巧妹說，古DNA研究是一項“有意思”的工作。
②付巧妹和她的“中國制造”古DNA研究團隊。
③在中科院古脊椎所古DNA超凈室，付巧妹小心翼翼拿起骨粉管，生怕對古人類DNA造成“污染”。
從廣袤大地“釣”出萬年前有效信息
付巧妹的研究節奏用四個字形容最為貼切：馬不停蹄。
繼今年5月有關中國、東亞古人群遺傳特點、基因交流與遷徙融合的研究成果發布后，7月13日，中科院古脊椎所又發布了她的最新發現：通過古基因組研究最新發現距今約1.1萬年的中國南方未知現代人群，相關研究揭示出中國南方與東南亞人群舊石器時期的遺傳聯系。
先前的研究顯示，從距今4000—2000年的新石器時代晚期到青銅時代早期，東南亞大陸和東亞存在廣泛的人群遷移，中國南方地區農業人群南下遷徙至東南亞，并與當地居民混合。然而，在更早時期，東南亞和東亞古人群之間是否存在遷移事件，在遺傳學上尚不清楚。
為回答人類本源這一“千古謎題”，各國科學家都用自己的方式尋找著答案，比如用考古學、語言學。而付巧妹則選擇從遺傳學范疇內的古DNA研究角度，在古人類化石中尋找答案。
古DNA研究，簡單地說，就是利用古人類的DNA來了解當時人群的遺傳關系，從而了解當時的人類發生過什么。這項研究除要收集到合適的人骨樣本外，還要對古DNA的信息破譯，包括提取、排序、重建古DNA的片段、序列比對組裝等。
有人將這項工作比作面對古人類的法醫。付巧妹卻認為，兩者之間區別甚大，“時間尺度不同，現代法醫對遺傳學系信息最多追溯至一兩百年前，而古DNA研究則可能追溯至數十萬年前；要求不同，法醫的工作一般都有明確的目的，即‘破案’，而我們的工作屬于基礎科研，以探索為主�！�
除此之外，技術上，兩者也有非常大的區別。付巧妹必須面對現代法醫工作中較少存在的“污染”問題。
這里的“污染”主要由兩個因素導致：隨著時間的流逝，人骨樣本中的有機質也在流逝，DNA片段在“不可逆”地逐漸縮短，直至沒有特異性研究價值。這意味著，距離現今過于遙遠的恐龍DNA提取，在目前的技術條件下是不可能的。另一個因素則是外界環境的影響，包括微生物DNA和現代人DNA的“入侵”。因此，要從年代久遠的人類殘骸或化石上提取DNA難度極大，尤其對于來自中國南方炎熱潮濕地區的樣本材料，其中人類DNA被高度降解、污染嚴重，有效提取十分棘手。
甚至可以說，現代人輕輕地摸一下樣本，就可能帶入遠超于內源DNA的雜質DNA。付巧妹之前也經歷過與之相關的“小插曲”：在實驗室發現“重大成果”后十分興奮，但經過評估和排除，最終確定發現的“成果”全為現代人DNA，一絲古DNA都沒有。
為盡可能獲取內源古DNA，付巧妹團隊在研究北京出土的距今約4萬年的田園洞人化石過程中，主導開發了一種類似“釣魚”的古核DNA捕獲方法：用現代人DNA做了一個像吸鐵石一樣的引子，將其中僅占0.03%的人類DNA從大量來自土壤細菌的DNA中吸附、富集并“釣取”出來。這一方法讓此前大量無法進行古DNA研究的樣本材料重回研究視野，使得大規模開展古人類全基因組研究成為可能。
借助此方法，田園洞人成為第一個能夠獲得核DNA的早期現代人。如今，付巧妹又和國內同行合作，對距今1.1萬年左右的中國南方地區貴州清水苑大洞人和廣西隆林人進行線粒體全基因組研究，獲得了目前東亞南部乃至東南亞最古老的人類遺傳學數據。
古基因組序列分析顯示，隆林和大洞樣本的6257A和11518A兩個突變位點，僅存在于東南亞現今現代人樣本中，在東亞現今現代人樣本中未觀察到。這表明，可能在距今1.1萬年乃至更早時期，東亞南部與東南亞存在自北向南的人群遷移。
成功源于對未知領域的“不畏縮”
身為一名80后，36歲的付巧妹收獲了大量榮譽：《Nature》中國十大科學之星；關于世界最古老現代人基因組的研究入選《Nature》雜志評選的 “2014年度十大科學事件”；關于歐亞不同時期人群動態遺傳歷史的研究入選“2016年度中國古生物學十大進展”；在《Nature》《Science》《Cell》等權威期刊發表論文20篇。
實際上，從她的個人經歷上看，從事古DNA研究是件“陰差陽錯”的事情。
付巧妹大學時讀的是文物保護技術專業——這是一門結合現代科學技術和人文科學知識的交叉學科，以化學為主，還要學習計算機、大學物理、考古和文物鑒定等課程，體現著學科交叉。本科畢業，她執著于向生物領域進發的夢想，放棄保研的機會，來到中國科學院從事骨骼方面的研究，這些領域的學習為她在今后的古DNA研究提供了復合的知識框架。
2008年底，她獲得前往德國馬克思·普朗克演化人類研究所學習考察的機會�；蛟S冥冥之中自有天意，她拜師于古DNA領域泰斗斯凡特·帕波，這個全面影響她科研理念的導師。
另一份幸運在于，她搭上了DNA研究信息大爆炸時代的列車。古DNA研究技術主要和遺傳相關，付巧妹之前極少接觸。但二代測序儀的出現讓古DNA領域刮起一陣革新之風，帶來了大量的信息，需要進行大數據處理，這讓沒有遺傳學背景的付巧妹和其他人站在了同一條起跑線上，“大家都是平等的，研究生物或者生命科學的人并不見得有優勢。而我之前關于計算機編程和高數方面的積累，卻不經意間為自己在古DNA研究領域打開局面�！�
不過，到了德國并不意味著被認可，達到研究所的要求成了擺在付巧妹面前的第一道難關，那也是付巧妹至今最為艱辛的一段時光。
“德國當時是先考核半年，看你適不適合去讀博士。過了最初的考核后，每年還要接受一次考核，如果研究所不續簽了，你就不能再讀下去了�！备肚擅谜f，她是跨專業，不管是文獻、方法還是課題，都要盡可能先去弄明白。
困難面前，她沒有畏縮，而是單純地想著盡可能做得多，做得好，“我當時的想法很簡單，盡力就好，如果真做不好，我也不怪自己，但如果我沒有努力的話，那就另外一回事了�！�
對于痛苦和煎熬，她總會積極地面對，花一晚上調整自己，第二天就“打雞血”地努力。在“每星期都會被打擊一次，每次努力后再被打擊，一個月瘦了20斤”的過程中，她漸漸地發現，“好起來了”。
或許，正是由于對未知領域的“不畏縮”，使付巧妹在4個月后收獲了“吸收能力強，不僅是被動接收，還能自主互動”的認可，被批準可以正式開始在研究所里攻讀博士。帕波后來在接受媒體采訪時，稱她為“最棒的學生之一”。
帕波將西伯利亞西部4.5萬年現代人基因組這個重大項目交給她，讓她成為領銜人。她和同事從化石中獲得高覆蓋率的全基因組序列，第一次準確推算出現代人祖先與尼安德特人發生基因交流的時間在5—6萬年前，還發現了現代人祖先“走出非洲”的路線并非只有單一的南線。
成功之后，付巧妹最想感謝的，除了帕波和碩士導師王昌燧，便是她的父母，“一般人可能不會選擇走這樣一條曲折的路，因為不成功可能就沒有退路。但無論是放棄保研，還是出國等，父母都讓我自己去選擇，從不會說別人誰誰誰選擇了一條更好的路之類的話�！�
古DNA研究與其他研究方法 相輔相成能共同發揮作用
在德國馬普所和哈佛醫學院求學幾年后，付巧妹回到國內，負責中科院古DNA實驗室�！蹲匀弧冯s志對她的評語是：“幫助重寫了歐洲最早的現代人類的歷史，并希望用古人類遺骸的DNA改寫亞洲的史前史�！�
她最為關注兩個問題：共存時間里，滅絕古人類和早期現代人如何互動？現代人在不同時間、階段，是如何一步步演化而來的？
如今，付巧妹的研究視角又和中華文明探源工程連在一起。中國南北方人群的古基因組研究便是一次有益的嘗試。
近年來，與東亞毗鄰的東南亞、西伯利亞等地的古代人類遺傳演化研究已取得很多成果。但迄今為止，東亞，尤其是中國南北方分別作為稻作和粟作農業的起源中心，史前人類基因組的相關信息所知甚少。付巧妹團隊聯合國內多家機構，成功捕獲測序中國北方山東、內蒙古及南方福建、毗鄰亮島和鎖港等地11個遺址25個9500—4200年前的個體和1個300年前個體的基因組。
研究發現，在沿著黃河流域直到西伯利亞東部草原的人群里，至少從9500年前起，他們就攜帶一種以新石器時代山東為代表的古北方人群成分，而中國大陸沿海及臺灣海峽島嶼人群，至少從8400年前起，就攜帶一種以新石器時代福建及其毗鄰島嶼為代表的古南方人群成分，而且這兩種成分截然不同。
隨著時間的推移，中國南北方人之間的差異性和分化程度，又逐漸縮小了。
付巧妹認為，中國南北方古人群早在9500年前已經分化，至少在8300年前南北人群融合與文化交流的進程即已開始，4800年前出現強化趨勢，至今仍在延續。
“同一種文明的分布區域，并不一定只有一種人群存在。如果將文明看作一個結果，那么導致某種文明出現的有兩種可能，一種是外來人群直接取代本地人群，另一種是本地人群對外來文明吸收借鑒�！备肚擅脠F隊研究發現，與“歐洲人群不斷遭遇近東遷徙而來的農業人群，以及歐亞草原人群等外來群體的‘大換血’”不同，中國南北方同期人群的演化基本是連續的，沒有受到明顯的外來人群的影響，遷徙互動主要發生在東亞區域內各人群間。
而另一大重要發現在于，雖然古南方人群成分在現今東亞大陸人群中所占比例較小，卻對其他地區的人群具有廣泛的影響。付巧妹團隊發現，現今廣泛分布于臺灣海峽、東南亞和太平洋西南部島嶼的南島語系人群，與新石器時代的中國南方沿海人群有著非常密切的遺傳聯系，這表明最早的南島語系人群起源于中國南方的福建及其毗鄰地區，且首次明確將時間追溯到8400年前。這是第一次通過古基因組數據明確，中國8000多年前的古南方大陸人群是南島語系人群的祖先來源。
與傳統的考古學研究相比，古DNA研究對中華文明探源工程的特殊意義在于，從分子層面直接觀測古代個體的遺傳成分和基因的混雜模式，讓化石講述他們所歷經的故事；也可以比較古今人群在譜系關系上獨特的、定量的信息，比如遺傳差異或親緣聯系，揭示人類演化過程中的細節，將中華民族祖先的身世謎團層層剝開。
“在中華文明探源工程中，古DNA研究與其他研究方法相輔相成，能共同發揮作用�！备肚擅谜f。
目前，中科院古脊椎所和浙江省考古所開展了浙江地區崧澤—良渚時期人類古DNA的取樣和研究，研究人員在人的頭骨里，靠近顳骨里邊的一個位置鉆取了骨粉，目前研究正在推進中。將來如果獲得古DNA，我們就能知道良渚人和現在的人之間有沒有“遺傳”關系，包括遷移的動態、族群的源流，都有可能得到解答。
在中科院古脊椎所的全力支持下，付巧妹如今組建了一支“中國制造”的古DNA研究團隊。他們平均年齡僅33歲，卻在古人類學，尤其是現代人起源與演化研究領域讓中國從跟跑者變為領跑者。
“從整體上看，我國的古DNA研究水平和國外一線研究機構相比，還處在并行階段。未來，需要進一步加強領域內不同學科的交叉互動，以及人才梯隊的培養�！备肚擅米钇谂蔚氖�，將思辨精神傳遞給青年學子。
她的科研風格也總是伴隨著強烈的自我懷疑。這并不是代表她沒有信心，而是更接近真相的必經之路。每當得到一個可能改變之前認識的結果時，她的第一反應并不是“興奮” “高興”，而是“我是不是犯了什么錯誤”，擔心樣本有污染或者分析的方法有錯誤，然后是不停地自我找茬和論證。所有找茬的辦法都試過了，確信無疑，才能放松下來。
“帕波老師對我影響最大的便是學會質疑�！备肚擅谜f，“現在，我努力將質疑精神傳遞給自己的學生，鼓勵他們更早地嘗試去挑戰權威，反復驗證，很多重大突破就是在此時產生的�！�
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